心理所研究發現L型鈣離子通道調控可卡因習慣化覓藥行為的多巴胺受體機制

　　藥物成癮嚴重危害成癮者身心健康及社會穩定，其中強迫性用藥作為成癮的核心癥狀受到研究者廣泛關注。而習慣性用藥被認為是藥物使用者從娛樂性用藥到強迫性用藥的關鍵轉換階段，因此研究習慣性用藥的神經機制對解釋成癮機制以及遏制從娛樂性向強迫性用藥發展具有重要意義。

　　習慣性行為是指不依賴于結果直接由刺激(stimulate)誘發反應(response)的自動化行為。以往研究表明，背側紋狀體(Dorsal striatum, DS)的多巴胺(dopamine, DA)系統參與習慣性覓/用藥過程，但功能差異明顯的D1和D2類DA受體在這一過程中的調控機制尚不清楚。此外，L型鈣離子通道(L-type calcium channels, LTCCs)不僅可以調節神經元的活化，其關鍵亞型Cav1.2及Cav1.3能夠直接與D1及D2受體形成信號通路參與學習記憶等行為。因此，闡明LTCCs-DA受體通路對可卡因習慣化覓/用藥的調控作用將進一步揭示成癮習慣化的神經生物學機制。

　　中國科學院心理健康重點實驗室隋南研究組的助理研究員沈芳，在隋南的指導下，帶領博士研究生段穎、碩士研究生金書博、張萌等人針對以上科學問題開展實驗研究。利用可變間隔的自身給藥行為訓練大鼠形成可卡因習慣化覓藥行為，在此基礎上對比DS兩個亞區背外側紋狀體(Dorsolateral striatum, DLS)與背內側紋狀體(Dorsomedial striatum, DMS)內D1、D2受體和Cav1.2、Cav1.3的蛋白表達變化。結果顯示，與未形成習慣化組相比，習慣化組的DLS內D1受體及Cav1.2的表達含量顯著升高；而DMS內D2受體及Cav1.3的表達含量則顯著降低。這提示，在形成習慣化的過程中，上調的D1受體及Cav1.2可能使DLS更容易被激活，而DMS中下調的D2受體及Cav1.3可能使這一腦區被抑制或者功能減弱。DLS腦區的激活參與調節習慣化覓藥行為的表達，這與前人研究一致。值得注意的是，本研究發現DMS可能以一種功能減弱的方式調控成癮習慣化行為，這不僅肯定了DMS在習慣化行為中的關鍵作用，更說明以往研究中利用拮抗劑等行為藥理手段檢測DMS功能的局限性。此外，本研究揭示DLS與DMS的失衡狀態也可能是習慣化用藥行為產生的原因之一。并且，DS內LTCCs對可卡因習慣化覓藥行為的調控作用可能具有亞型特異性。以上結果為探索習慣化用藥行為形成的神經機制提供分子基礎，胞內的通路機制還需進一步深入探索。

　　該研究得到國家自然科學基金(3117098)、國家自然青年基金(31500893)、國家基礎研究項目(2015CB553501)以及國家自然基金重大項目(91332115)的支持。

　　該研究成果已于2017年7月發表在Neuroscience

　　https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.07.049

圖一：大鼠經過9天訓練形成習慣化及非習慣化覓藥組

圖二：習慣化組DLS腦區D1R及Cav1.2表達在總蛋白和膜蛋白水平都顯著高于非習慣化組

圖三：習慣化組DMS腦區D2R及Cav1.3表達在總蛋白和膜蛋白水平顯著低于非習慣化組