心理所研究發現青少期應激誘導抑郁共病認知損害的GABA能突觸調節機制

　　抑郁癥是目前最常見的精神疾病。伴有焦慮及認知損傷的抑郁癥患者與單純的抑郁癥患者相比，在癥狀表現、病理生理過程和抗抑郁藥物療效方面存在差異，但其潛在的神經生物學機制有待闡明。

　　以往研究表明，兒童青少期不良經歷會增加成年后多種精神障礙的共病風險，包括抑郁、焦慮等多種形式的情感障礙以及認知損傷等。利用擬人類同伴欺侮的青少期社會挫敗應激（adolescent social defeat stress, ASDS）動物模型，中國科學院心理健康重點實驗室王力研究組的王瑋文研究員及其團隊的前期工作發現，ASDS可以穩定誘導成年動物的多種情緒及認知改變，并伴隨內側前額葉腦源性神經營養因子（BDNF）總量和啟動子IV的轉錄水平下降。已有大量的研究報道了BDNF及其受體TrkB在抑郁癥及其治療中的作用，但其下游的突觸傳遞過程仍不清楚。GABA能系統是腦內主要的抑制性神經系統，也是BDNF-TrkB信號通路的下游通路。因此在前期工作基礎上，研究人員采用轉基因動物，結合行為學，分子生物學和電生理多種方法開展研究，進一步探討了BDNF信號下游GABA能抑制性突觸傳遞在不同的抑郁共病模式中的作用。

　　研究主要發現，ASDS導致的成年動物一系列情緒和認知改變，包括社交興趣降低，焦慮樣行為增加和認知轉換功能受損，伴隨mPFC GABA能抑制性突觸傳遞減弱，表現為自發的抑制性突觸后電流（sIPSC）發放平均頻率而非振幅顯著降低。進一步檢測GABA能信號轉導分子，發現mPFC GABA合成酶GAD65的mRNA表達水平也顯著降低（圖一）。這些表明青少期應激導致該腦區的GABA能功能持續抑制。

圖1 ASDS對成年小鼠行為及GABA能活動的影響

　　團隊前期工作發現，ASDS導致的BDNF下降，主要與BDNF IV啟動子轉錄水平降低有關。因此采用BDNF KIV 轉基因動物，發現BDNF啟動子IV的特異性敲除可以直接導致以社交興趣缺失和認知轉換功能損害為特征的行為改變，以及mPFC GABA能抑制性突觸傳遞損害，但對焦慮樣行為產生相反的影響，表現為在高架十字迷宮開臂的時間增加和閉臂的時間減少（圖二），這些結果提示mPFC GABA能突觸傳遞可能是ASS導致的抑郁樣行為共病認知功能損傷和BDNF信號轉導損害的下游介導途徑。

圖2 BDNF KIV 小鼠行為及GABA能活動改變

　　研究人員進一步通過對模型動物mPFC單次急性微注射BDNF TrkB受體激動劑上調BDNF信號通路活動，發現可以快速恢復青少期應激誘導的社交興趣和認知功能損害，并逆轉mPFC GABA能突觸傳遞抑制，但這種改善并不包括焦慮樣行為（圖三）。

圖3 BDNF TrkB mPFC單次急性注射對成年小鼠行為及GABA能活動的影響

　　同時，研究人員還采用一種臨床使用的抗抑郁藥物單胺氧化酶抑制劑（tranylcypromine, TCP），發現成年期慢性抗抑郁治療也可以改善社交興趣和認知功能損害，但也對焦慮樣行為缺乏改善作用，同時伴隨GABA合成酶GAD67的mRNA表達增加，以及應激導致的mPFC GABA能突觸傳遞抑制的恢復（圖四）。

圖4 抗抑郁藥慢性治療對成年小鼠行為及GABA能活動的影響

　　這些結果提示，mPFC BDNF信號下游的GABA能突觸傳遞主要參與了青少期社會應激所致的抑郁癥共病認知功能損傷發生，而非抑郁共病焦慮樣行為。該研究為未來抑郁癥患者認知功能障礙快速治療提供了潛在靶點。

　　該研究受國家自然科學基金（31771217, 81471122）、中國科技部項目（2017YFE0126500）、中科院特別研究助理項目（E0ZZ0210）和中國科學院心理健康重點實驗室基金資助。

　　相關研究論文第一作者為徐航博士，已在線發表于 Neuropharmacology：

　　論文信息：

　　Hang Xu, Jiesi Wang, Haiyang Jing, Bart Ellenbroek, Feng Shao, Weiwen Wang*. mPFC GABAergic transmission mediated the role of BDNF signaling in cognitive impairment but not anxiety induced by adolescent social stress, Neuropharmacology,2020,108412, https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108412.

　　全文鏈接：http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0028390820304809