心理所研究發現ADCYAP1R1基因通過上位效應影響創傷后應激障礙的嚴重程度

　　垂體腺苷酸環化酶激活多肽（PACAP）及其受體（PAC1）有助于調節對焦慮或應激反應。下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA) 軸基因ADCYAP1R1負責編碼PAC1，其單核苷酸多態性位點rs2267735 在焦慮癥狀、恐懼相關認知和應激相關反應中發揮作用。

　　創傷后應激障礙 (PTSD) 是一種與創傷和壓力源相關的疾病。關于PTSD 與ADCYAP1R1基因是否有關聯，不同研究間存在爭議，需要通過開展更多的研究來探究ADCYAP1R1對 PTSD的主效應或基因-環境交互作用（G×E）。HPA軸基因FKBP5、CRHR1和CRHR2也與PTSD有關，可能與ADCYAP1R1在功能上有相互作用，然而尚未有神經遺傳學研究進行調查。因此，探索ADCYAP1R1對PTSD的基因-基因交互作用（G×G）為創傷后應激障礙遺傳學提供了新的見解。

　　中國科學院心理研究所遺傳與生物醫學信息學研究中心副研究員張昆林與中國科學院心理健康重點實驗室王力研究組合作，在1132例中國地震幸存者（女性772例，男性360例）中對四個HPA軸基因（ADCYAP1R1、FKBP5、CRHR1和CRHR2）的9個單核苷酸多態性（SNPs）進行了基因分型，使用PCL-5測量PTSD的癥狀嚴重程度。

　　通過線性回歸模型，檢驗ADCYAP1R1 SNP rs2267735對PTSD的主效應、G×E、G×G。研究G×E時，分析了單交互模型、全交互模型（添加基因-協變量、環境-協變量交互項）。另外還對女性和男性進行了子集分析，以檢測潛在的性別差異。

　　研究結果表明，ADCYAP1R1 – FKBP5 (rs2267735 × rs1360780) 對 PTSD 嚴重程度的影響在所有樣本中均顯著（P = 0.049）。ADCYAP1R1 – CRHR1 (rs2267735 × rs242924) 對男性 PTSD 嚴重程度的影響顯著（P = 0.023）。圖 1顯示了由跨基因型組合的 PTSD 嚴重程度分布表示的 G × G（上位性）效應。

圖 1　由跨基因型組合的創傷后應激障礙 (PTSD) 嚴重程度分布表示的 G × G（上位性）效應

　　每個單元的顏色根據受試者的 PTSD 嚴重程度的平均值填充，并代表相應的特定基因型組合。（A）顯示所有受試者的rs2267735 × rs1360780，（B）顯示男性的 rs2267735 × rs242924。由于只有三個人有 rs242924 基因型 GG，因此我們合并了 GG 和 TG。數字表示上位性大小。例如，在（A）, 對于 rs1360780 基因型 CC 的被試，rs2267735 的次要等位基因 G 與 PTSD 嚴重程度無關；對于具有 rs1360780 基因型 CT 和 TT 的被試，rs2267735 的次要等位基因 G 對應于 PTSD 嚴重程度的降低。圖形由 R3.4.4 繪制。

　　該研究結果確定了ADCYAP1R1 - FKBP5在所有被試中與PTSD的嚴重程度有關，ADCYAP1R1 - CRHR1在男性中與PTSD的嚴重程度有關，表明ADCYAP1R1 rs2267735位點可能通過不同的基因-基因相互作用影響 PTSD 的發展。

　　該研究受到國家自然科學基金項目（No. 31471004, 31971020, 31470070）、國家社會科學基金重點項目（No. 20ZDA079）、教育部人文社會科學重點研究基地項目（16JJD190006），及中國科學院重點部署項目（No. ZDRW-XH-2019-4）的支持。

　　研究結果已在線發表于Frontiers in Psychiatry。

　　論文信息：

　　Wang, L., Zhang, J., Li, G., Cao, C., Fang, R., Liu, P., Luo, S., Zhao, G., Zhang, Y., & Zhang, K. (2021). The ADCYAP1R1 Gene Is Correlated With Posttraumatic Stress Disorder Symptoms Through Diverse Epistases in a Traumatized Chinese Population [Original Research]. Frontiers in Psychiatry, 12(725). https://doi.org/10.3389/fpsyt.2021.665599