心理所發起的DIRECT聯盟致力于找尋抑郁癥精確診斷和精準治療的腦影像學生物標志

　　抑郁癥的全稱是重性抑郁障礙（major depressive disorder, MDD），主要癥狀包括情緒低落、興趣減退和愉悅感缺失等，根據2010年的調查數據(1)，目前已經是世界第二大健康負擔。目前抑郁癥診療的一大挑戰是缺乏客觀標志物，診斷主要依靠臨床醫生問診，治療則依賴試錯法，使得診療效果不能令人滿意。以磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）為代表的腦成像特別是靜息態腦功能成像（resting state functional MRI, R-fMRI）長久以來被研究者們認為是找到抑郁癥客觀標志物的重要技術路徑。盡管領域內已經進行了大量研究，仍然未能找到可以向臨床轉化的影像標志物。進展不佳的一個原因是普遍流行的小樣本研究的檢驗力不足，難以發現抑郁癥效應量較小的腦功能異常。另一原因則是不同研究組采用的不同數據處理方式造成的結果不一致。

　　為了應對這兩大挑戰，DIRECT聯盟于2017年發起了第一個研究計劃： 抑郁癥靜息態功能磁共振成像多中心數據薈萃分析（REST-meta-MDD）計劃。該項目納入了國內17個抑郁癥科研團隊的1300名抑郁癥患者和1128名健康對照的腦影像數據，保證了研究的統計檢驗力。另外，該項目的所有參與單位統一使用DIRECT聯盟發起人之一嚴超贛開發的標準化預處理流水線軟件DPARSF，隨后共享匯聚經過預處理后的結果文件，這樣不僅提升了數據處理方法的一致性，還保護了被試的隱私。自2020年1月1日開始，這些數據已經向全球研究者開放（http://rfmri.org/REST-meta-MDD）。迄今已有包括Stanford University和University of North Carolina在內的200多家研究單位申請并獲批使用，其中Stanford University的研究已發表在NeuroImage: Clinical期刊上。

　　DIRECT聯盟一直鼓勵各個參與單位對數據進行獨立的分析，各個參與單位都可向聯盟提交數據分析計劃，聯盟委員會將對這些申請進行審核，對于重復的申請進行協調，并提出改進意見。此外，聯盟方法學工作組還定期組織腦影像數據處理培訓，提升各個參與單位的數據處理能力，并在各個單位遇到數據處理問題時提供技術支持。以下將對DIRECT聯盟的REST-meta-MDD計劃目前已取得的成果進行簡要回顧。

　　1. 抑郁癥的功能連接異常

　　基于REST-meta-MDD項目的第一項研究著眼于一個相對直接的問題：抑郁癥默認網絡內部功能連接強度相對于健康對照有什么變化？盡管前人文獻提出抑郁癥默認網絡內部的功能連接可能存在相對健康對照的異常上升，并且這種異常上升可能是反芻思維（rumination）的腦網絡機制。但是文獻中還是存在不少相互抵觸的結果。因此，REST-meta-MDD項目希望基于大數據回答這一問題：抑郁癥默認網絡內部功能連接的異常具體是怎樣的？結果有些出乎意料：抑郁癥患者默認網絡內部的功能連接相對健康對照實際上是顯著下降了。進一步的分析表明，這種下降效應主要是由復發患者貢獻的，并且可能反映了抗抑郁藥物的作用。另一個需要考慮的因素是人種差異。前人文獻中報告的抑郁癥默認網絡功能連接上升主要來自高加索人種，而REST-meta-MDD項目的被試則全部來自中國，這也凸顯了跨文化匯聚被試，考察人種差異在抑郁癥腦影像機制中的重要性。

　　2. 抑郁癥患者腦網絡的拓撲屬性異常

　　圖論（graph theory）是研究腦網絡等復雜系統的良好框架。一個著名的發現是，人腦系統具有“小世界”（small world）屬性，即同時在全局和局部具有高效率。DIRECT聯盟中來自浙江大學附屬第一醫院和中國科學院心理研究所的研究者們對REST-meta-MDD項目數據的圖論屬性進行了深入分析。結果表明，抑郁癥患者腦網絡的全局效率（global efficiency）和局部效率（local efficiency）均異常降低。并且這種降低也主要是由復發患者貢獻的，可能與他們長期服用抗抑郁藥物有關。

　　3. 抑郁癥患者腦網絡動態性特征的異常

　　腦活動并不是在一個時間段內保持一致的，而是隨著時間進展發生著變化。因此，DIRECT聯盟也利用大數據對這一問題進行了探究。結果表明，抑郁癥患者相對于健康對照腦活動的動態性異常上升，并且這種上升還與患者的抑郁水平存在相關。這些結果提示抑郁癥患者的腦活動可能難以維持一種穩定的狀態，一些異常的腦功能連接可能會干擾那些正常的腦活動交互。

　　4. 抑郁癥的異常功能偏側化

　　偏側化是指大腦兩個半球在進行活動時承擔不同的功能并表現出不同的活動模式。DIRECT聯盟的研究者使用2個不同的指標——非對稱系數（parameter of asymmetry, PAS）和鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）對抑郁癥患者的腦功能偏側化異常進行了探究。結果表明抑郁癥患者在廣大的腦區都表現為PAS上升和VMHC下降，提示他們的大腦功能偏側化下降，這可能影響了抑郁癥患者的大腦正常地進行心理活動。

　　5. 抑郁癥亞組

　　抑郁癥的一個重要特點是患者之間的差異很大。將抑郁癥分成不同的亞組，對不同亞組給予不同類型的治療可能有助于改善療效。DIRECT聯盟的研究者們在分析中使用多元聚類算法將抑郁癥患者分成了2個亞組，一個亞組的默認網絡內部功能連接較高，另一個較低。此外，DIRECT聯盟還對具有特定特征的抑郁癥病人的腦網絡特征進行了分析，發現具有胃腸癥狀的抑郁癥患者的腦結構（灰質體積和密度）相對于不存在此類癥狀的患者存在顯著的不同。

　　在REST-meta-MDD項目取得了階段性進展以后，DIRECT聯盟發起了第二輪數據共享工作，針對REST-meta-MDD項目的一系列局限，第二輪工作將從以下幾個方面著手：

　　1. 探究不同人種抑郁癥腦機制的差異。DIRECT聯盟將與國際多中心抑郁癥大數據研究聯盟ENIGMA-MDD合作，匯聚來自中國和高加索人群的被試，直接比較中國抑郁癥患者與高加索人種抑郁癥患者腦機制方面的異同點。

　　2. 進行皮層水平的數據處理。REST-meta-MDD項目匯聚的數據是基于DPARSF和spm的volume空間數據。近年來腦影像數據方法學領域的研究者們指出基于皮層水平的數據處理可以極大提升腦影像結果的準確度。但是在多中心數據匯聚工作中進行皮層水平數據處理的一大挑戰是缺乏方便高效的數據處理工具包。DIRECT聯盟方法學團隊基于近年來國際腦影像數據處理方面的進展開發了DPABISurf工具包，顯著降低了皮層水平數據處理的學習難度，下一階段DIRECT聯盟將匯聚基于皮層水平處理的高精度腦影像數據，提升結果的準確度。

　　3.探索除抑郁癥以外其它精神疾病的腦機制。長久以來臨床上的一大挑戰是如何高效準確地在不同精神疾病（抑郁癥、雙相障礙、精神分裂癥等）之間進行鑒別診斷，這是由于我們對于這些疾病的致病機制的理解尚不充分導致的。下一階段DIRECT聯盟還將共享其它種類的精神疾病（雙相障礙和精神分裂癥）的腦影像數據。

　　4. REST-meta-MDD項目的一個重要發現是抑郁癥患者的腦功能連接和拓撲屬性特征可能與抗抑郁藥物的影響有關。在前期的一個較為初步的縱向研究中，DIRECT聯盟研究者們也確實發現經過8周的抗抑郁藥物治療以后，抑郁癥患者全腦的功能連接相較于治療前顯著下降。未來DIRECT聯盟將采用更為精準的研究設計，系統探究抗抑郁藥物對患者腦功能網絡的影響。

　　5. 到目前為止DIRECT聯盟主要聚焦腦灰質，特別是其功能活動。近年來腦影像的發展，特別是彌散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技術的發展讓對腦白質的探究成為了可能。未來DIRECT聯盟將開發簡便易行的腦白質數據處理工具包，并匯聚相關的數據。

　　6. 腦功能成像導航經顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）是腦影像研究向臨床轉化的可能路徑之一。其解決的主要問題是如何進行精準TMS刺激，即找到個體化精準靶點。經過DIRECT聯盟研究組的前期探索，目前已經初步明確了抑郁癥的一個重要心理現象——反芻思維的腦網絡機制。接下來DIRECT聯盟希望開發個體化靶點搜尋算法，并使用嚴格隨機雙盲臨床試驗驗證該算法以及干預方案的臨床有效性。

　　DIRECT聯盟未來將通過各合作單位和研究者的精誠合作，希望找到抑郁癥精確診斷的腦影像學生物標志，改進抑郁癥腦影像引導的精準治療，為抑郁癥患者帶來福音！

　　隨著數據驅動的科研范式的形成，研究所越來越重視心理學研究中的科學數據工作，正在積極建設中國科學院心理研究所科學數據中心。DIRECT聯盟公開共享的REST-meta-MDD計劃數據可在共建的心理科學數據銀行申請下載使用（http://doi.org/10.57760/sciencedb.o00115.00013）。

　　更多細節請參閱原文：https://academic.oup.com/psyrad/article/2/1/32/6604754?searchresult=1

　　參考文獻：

　　1.A. J. Ferrari et al., Burden of Depressive Disorders by Country, Sex, Age, and Year: Findings from the Global Burden of Disease Study 2010. PLOS Medicine 10, e1001547 (2013).