心理所研究揭示偏頭痛與腦白質微結構之間的因果關系

　　偏頭痛是一種常見的慢性發作性腦功能障礙性疾病，表現為劇烈的疼痛，并伴有畏光、畏聲、惡心或嘔吐等癥狀。長期反復的偏頭痛發作導致廣泛的健康損失、生活質量下降和生產力的損耗。根據Steiner等人發表于Nature Reviews Neurology期刊的研究成果，全球約10.4億人患有偏頭痛，現已成為全球公共衛生的主要問題。

　　隨著神經影像技術的發展，偏頭痛的發病機制逐漸從外周血管學說轉向中樞機制為主的神經機制學說，迄今已有大量基于神經成像的研究報告了偏頭痛患者的腦白質微結構異常，Pashina等人于Lancet期刊發表的文章論述了這一現象，表明腦白質微結構可能是理解偏頭痛發病機制的重要切入點。然而，這些研究是建立在觀測數據上的相關分析，無法揭示因果關系，即哪些腦白質微結構的改變是偏頭痛的病因，而哪些又是偏頭痛引發的結果。

　　為解決這一問題，中國科學院心理健康重點實驗室涂毅恒研究組利用孟德爾隨機化技術（圖1）揭示了偏頭痛與腦白質微結構之間的因果關系。相關成果已在線發表于The Journal of Headache and Pain，題為Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study。

　　孟德爾隨機化技術可以利用遺傳數據檢驗暴露與結局變量間的因果關系，避免了相關分析中常見的混淆變量干擾與反向因果問題。該研究納入了偏頭痛的全基因組關聯統計數據（N = 599,356）以及360個腦白質微結構成像表型的全基因組關聯統計數據（N = 31,356）。納入的成像表型由磁共振彌散加權成像測量（dMRI），共包含了60條白質纖維束的6種度量指標，反映了腦白質微結構的不同特性。基于所納入的遺傳數據，該研究執行了遺傳關聯分析與雙向孟德爾隨機化分析。前向孟德爾隨機化分析以成像表型為暴露，以偏頭痛為結局變量，探究了腦白質微結構的改變如何增加偏頭痛風險。后向孟德爾隨機化分析以偏頭痛為暴露，以成像表型為結局變量，探究了偏頭痛對腦白質微結構的影響。

圖1.偏頭痛與腦白質微結構因果關系推斷的分析流程

　　研究結果發現，76個腦白質微結構成像表型與偏頭痛存在遺傳關聯，其中4個成像表型與偏頭痛存在因果關系（圖2）。前向孟德爾隨機化分析的結果證明，左側額枕下束（inferior fronto-occipital fasciculus）的擴散張量模式（MO）每增加一個標準差，偏頭痛的風險將提高76%。右側的后丘腦輻射（posterior thalamic radiation）的神經突起方向分散程度（OD）每增加一個標準差，偏頭痛的風險將提高29%。額枕下束連接了枕葉與其他皮層區域，后丘腦輻射則連接了枕葉與丘腦核團，這表明枕葉可能是引起偏頭痛的關鍵區域。后向孟德爾隨機化分析的結果證明，患有偏頭痛會使左側小腦上腳（superior cerebellar peduncle）的OD降低0.09個標準差，同時也會使右側鉤束（uncinate fasciculus）的MO降低0.14個標準差。小腦上腳與感覺運動功能有關，而鉤束則在情緒調節中發揮重要作用，這些區域的損傷可能涉及了偏頭痛患者伴發的感覺功能擾亂與情緒失調。

圖2.孟德爾隨機化分析結果

　　研究證實了腦白質微結構與偏頭痛的因果關系，為偏頭痛的預防與治療提供了潛在靶點。在方法上，該研究證明了將神經成像與遺傳技術聯系起來的潛力。未來，涂毅恒研究組將進一步探究腦白質微結構與偏頭痛癥狀的關系。

　　研究工作得到了國家自然科學基金、中國科學院心理研究所科學基金、中國科協青年托舉工程的資助。論文第一作者為心理所博士生趙磊，通訊作者為涂毅恒研究員。

　　論文信息：

　　Zhao L, Zhao W, International Headache Genetics Consortium (IHGC), Cao J, Tu Y (2023) Causal relationships between migraine and microstructural white matter: a Mendelian randomization study. J Headache Pain 24:10.https://doi.org/10.1186/s10194-023-01550-z