心理所合作研究發現孤獨癥相關Shank3突變犬觸覺加工異常的神經機制和干預方法

孤獨癥譜系障礙(Autism spectrum disorder, ASD)是一種廣泛的、高度遺傳且異質性的神經發育疾病，其核心癥狀為社交障礙和重復刻板行為，而異常的感覺反應也被認為是ASD核心診斷標準之一。ASD患者通常表現出軀體感覺加工異常，包括對觸覺刺激的敏感性變化。前期研究表明，發育早期的觸覺功能紊亂與ASD核心表型中的社交互動缺陷密切相關，凸顯了觸覺在ASD中的重要作用。然而，ASD患者觸覺反應異常的神經機制仍不清楚。SHANK3是編碼突觸后腳手架蛋白的基因，是ASD患者中常見的致病突變基因之一。家犬在漫長的歷史中與人類共同進化，是研究人類精神障礙疾病的有效動物模型。

為了探討這一問題，中國科學院心理研究所胡理研究組和中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組開展了一項合作研究，以家犬作為動物模型探究了Shank3突變導致軀體感覺異常的神經機制及其干預方法。研究結果表明，與野生型犬相比，Shank3突變犬對觸覺刺激的敏感性下降，軀體感覺皮層的觸覺誘發響應和觸覺適應性均減弱。此外，Shank3突變犬的靜息態大腦神經振蕩活動也減弱。這些結果揭示了ASD患者軀體感覺異常的潛在神經機制。

此外，已有研究表明γ氨基丁酸A型受體（GABA_AR）拮抗劑—戊四氮（PTZ）可以提高靜息態大腦神經振蕩活動。因此，本研究嘗試將PTZ作為一種潛在的藥物干預手段，試圖改善Shank3突變犬的觸覺異常和社交表型。結果表明，小劑量的PTZ不僅可以改善Shank3突變犬的觸覺反應和大腦神經振蕩活動的異常，還可以改善其社交行為，即增加了人犬社交互動的時長。

總體來說，該研究證明了Shank3基因在軀體感覺加工中的重要作用以及Shank3基因突變導致家犬的觸覺反應減弱，并發現GABA_AR拮抗劑可以挽救由Shank3突變導致的觸覺和社交異常表型。研究結果為理解ASD中觸覺加工和社交互動之間的關系提供了新證據，并為部分ASD患者的治療提供了潛在的干預手段。

該研究獲得國家重點研發計劃、國家自然科學基金、北京市自然科學基金和春城計劃項目的資助。

相關成果已在線發表于Science Bulletin。中國科學院遺傳與發育生物學研究所博士生史奇為該文章第一作者，中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究員和中國科學院心理研究所胡理研究員為共同通訊作者。英國林肯大學的郭昆教授和美國耶魯大學的姜永輝教授也對該研究做出了重要貢獻。

論文信息：

Shi, Q., Wu, L., Ren, B.L., Guo, K., Jiang, Y.H., Zhang, Y.Q.* & Hu, L.* (2024). Impaired Tactile Processing in Autism-Associated Shank3 Mutant Dogs: Neural Mechanism and Intervention. Science Bulletin. (https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.011)