心理所合作研究發現用藥環境和行為反應模式可調控抗精神分裂藥物氯氮平的耐受現象

　　氯氮平（clozapine）是人類最早發現的能夠治療精神分裂癥同時又較少產生錐體外系反應的藥物，是非典型性抗精神分裂藥物的代表。該藥不但對精神分裂的陽性癥狀，如妄想和幻覺有效，還能同時改善陰性癥狀以及認知功能障礙。尤其值得一提的是，氯氮平能夠改善難治性精神分裂癥（對其他抗精神分裂藥物的治療反應不良）患者的癥狀。臨床前動物研究發現，和其他抗精神分裂藥物相比，氯氮平具有很多不同之處。比如行為方面的研究發現，長期使用氟哌啶醇（haloperidol）、奧氮平（olanzapine）以及利培酮（risperidone）會導致敏感化，而氯氮平卻表現出耐受。由于臨床上精神分裂癥患者都需要長期用藥，氯氮平耐受現象成了治療中的障礙。有研究報道由于氯氮平的耐受，病人可能會停止用藥，從而導致精神分裂癥復發。

　　隋南研究員與內布拉斯加林肯大學（University of Nebraska-Lincoln ）心理系李鳴教授就氯氮平耐受的相關機制進行了深入研究，以期探索精神分裂癥的發病機理，并為氯氮平在臨床治療方面提供更多的基礎研究數據。研究通過兩個具有較高預測效度的精神分裂癥動物行為模型——條件回避反應模型和致幻劑苯環己哌啶（phencyclidine,PCP）誘導的快速運動行為模型，以這兩個模型分別作為用藥的環境A和B，通過采用在兩個模型中相互轉移的實驗范式，研究了用藥環境和行為反應模式對氯氮平耐受現象的調控作用。在兩個實驗中，雄性SD大鼠首先在一個模型中進行連續5天的給藥，之后轉移到另一個模型中進行5天的藥物耐受測試，最后再回到最開始的模型中進行1次藥物耐受測試。實驗結果發現，當大鼠在條件回避反應模型A環境中使用氯氮平時，轉移到PCP誘導的快速運動行為模型的B環境，不會表現氯氮平耐受，但最后回到條件回避反應模型的A環境時，大鼠表現氯氮平耐受。相反，當大鼠最初在PCP誘導的快速運動行為模型的B環境中使用氯氮平，轉移到條件回避反應模型的A環境時會表現氯氮平的耐受現象。這一發現支持了研究假設，表明用藥環境或者在特定環境中用藥后的行為反應模式可以調控氯氮平耐受的產生和表達，研究結果也提示在臨床方面，患者產生的與氯氮平耐受相關的反應，可能也受到用藥環境和患者行為反應的影響。

　　本研究得到了美國NIMH基金項目（R01MH085635）的支持。該研究成果已于2013年發表在Behavioural Brain Research第238期。

Feng M, Sui N, Li M. Environmental and behavioral controls of the expression of clozapine tolerance: Evidence from a novel across-model transfer paradigm. Behav Brain Res. 2013，238: 178-87