心理所合作研究發現氯氮平和奧氮平可能通過抑制動機突顯發揮抗精神分裂作用

　　關于精神分裂癥發病原因眾多學說中，多巴胺系統功能異常學說是影響最大存在時間最長的一個。在PUBMED上輸入關鍵詞：精神分裂癥、多巴胺，檢索結果顯示，目前約有7300多篇文獻涉及多巴胺與精神分裂癥相關性的報道。相當多的研究顯示精神分裂癥的眾多發病誘因最終都可歸結為多巴胺系統功能的異常改變。然而，分子水平上的多巴胺功能的障礙究竟是如何引起了行為心理層面的變化？抗精神分裂癥藥物如何僅通過阻斷細胞表面的受體卻改善了陽性癥狀？

　　近年來很多研究者提出許多理論試圖去解釋上述兩個過程，其中之一是由英國倫敦皇家學院精神病學院院長Shitij Kapur提出并完善的動機突顯學說（motivational salience），該理論試圖從心理學的層面上解釋多巴胺遞質系統與精神分裂癥的關系。例如，所謂動機突顯就是將純音與足底電擊建立條件聯系，使純音和電擊作用一樣，可以讓大鼠產生逃避反應（動機行為）。該理論認為精神分裂癥患者的動機突顯過程發生了異常改變，患者對無動機突顯的環境線索和刺激的行為反應過度增強，從而出現了妄想與幻覺癥狀。動機突顯學說的基本假設包括：多巴胺參與獎賞與動機突顯過程；精神分裂癥患者多巴胺系統功能紊亂導致了動機突顯異常，從而引發陽性癥狀；而抗精神分裂癥藥物正是通過對動機突顯的抑制作用而改善了患者的癥狀。

　　隋南研究員與內布拉斯加林肯大學（University of Nebraska-Lincoln ）心理系李鳴教授通過大鼠條件回避反應模型，有效的模擬了精神分裂癥的陽性癥狀型，并用該模型進一步驗證了動機突顯學說。在條件回避反應模型中，將一個白噪音和足部電擊（非條件刺激）關聯后，會使白噪音成為具有動機突顯作用的條件刺激。該研究假設如果抗精神分裂藥物氯氮平（clozapine）或奧氮平（olazapine）是通過降低條件刺激的動機突顯從而抑制條件回避反應，那么增加條件刺激的呈現次數可以使藥物更多次的減弱條件刺激的動機突顯作用，加強對條件回避反應的抑制作用。研究通過控制條件刺激呈現數目（3、10和40），發現條件刺激呈現次數的增加可以顯著加強氯氮平和奧氮平對大鼠條件回避反應的抑制作用，提示降低動機突顯的作用可能是抗精神分裂藥物抑制條件回避反應的重要機制。該研究結果為臨床如何提高抗精神分裂藥物的療效提供了線索。

　　本研究得到了美國NIMH基金項目（R01MH085635）的支持。該研究成果已于2013年發表在Pharmacology, Biochemistry and Behavior第103期。

Feng M, Sui N, Li M. Avoidance disruptive effect of clozapine and olanzapine is potentiated by increasing the test trials: Further test of the motivational salience hypothesis. Pharmacol Biochem Behav. 2013 Jan; 103 (3): 467-73