心理所研究發現內側前額葉BDNF的表觀修飾改變是青少期應激導致成年后認知彈性損傷的潛在機制

　　精神疾病發病是環境因素和遺傳因素交互作用的結果。應激，尤其是發生在生命早期的應激會影響腦的發育過程，顯著增加個體成年后罹患精神疾病的風險。這種早期環境因素導致的長期效應，其具體機制目前尚未明確。近年來，越來越多的臨床及基礎研究指出，早期應激往往會導致表觀遺傳指標發生持久性變化，進而改變基因的表達，這種機制很可能介導了成年后持續性的腦與行為的功能性變化。 

　　抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病都存在前額葉皮層介導的認知彈性損傷，并與藥物療效和疾病預后密切相關。前期研究中，中國科學院心理健康重點實驗室王瑋文研究員及其博士生徐航等研究者利用擬人類社會欺侮動物模型，發現青少期階段的負性社會經歷導致小鼠在成年后表現出認知彈性損傷，伴隨內側前額葉皮質腦源性神經營養因子（BDNF，一種參與腦發育和神經可塑性調節的重要分子）的表達水平顯著降低。在此基礎上，目前的研究進一步探討了表觀修飾在上述行為和分子長期改變中的作用。 

　　研究發現，伴隨成年期認知彈性損傷，青少期應激造成小鼠內側前額葉皮質BDNF mRNA表達的降低主要與BDNF的剪切子IV，而非I和VI的降低有關（見圖一）。進一步檢測BDNF IV啟動子區域附近的DNA甲基化及多種組蛋白修飾水平，結果顯示，啟動子下游的組蛋白位點H3K9的二甲基化水平顯著升高，而DNA甲基化及其他的幾種組蛋白修飾則沒有明顯改變（見圖二）。由于H3K9的二甲基化是一類轉錄過程的負性調控元件，其升高可能解釋了BDNF mRNA表達水平的降低。隨后，通過在成年期慢性給予一種具有甲基化酶調節作用的抗抑郁藥物反苯環丙胺（TCP）進行干預，我們發現經過藥物治療后，青少期應激誘發的成年小鼠認知彈性損傷和內測前額葉皮質BDNF IV mRNA的表達水平恢復到與對照組相當的水平。與此同時，藥物顯著降低了BDNF IV啟動子區域附近的H3K9的二甲基化水平（見圖三）。這些結果提示內側前額葉BDNF的表觀修飾改變可能是早期應激導致成年后認知彈性損傷的潛在機制。 

圖一  青少期應激降低成年小鼠認知彈性和BDNF mRNA表達 

圖二  青少期應激影響成年小鼠內側前額葉皮質BDNF IV啟動子區域表觀修飾 

圖三  藥物干預改善認知彈性損害，恢復BDNF IV表觀修飾及mRNA表達的改變 

　　本研究受到國家自然科學基金（81471122、31470988)的支持，文章已經在線發表于Psychoneuroendocrinology。 

　　論文信息： 

　　Xu, H., Wang, J., Zhang, K., Zhao, M., Ellenbroek, B., Shao, F., & Wang, W.^* (2018). Effects of adolescent social stress and antidepressant treatment on cognitive inflexibility and Bdnf epigenetic modifications in the mPFC of adult mice. Psychoneuroendocrinology, 88, 92-101. 

　　全文鏈接：http://www.psyneuen-journal.com/article/S0306-4530(17)31155-1/fulltext