心理所研究揭示節律基因通過控制趨化因子調節神經炎癥引起的抑郁癥

　　抑郁癥是一種由基因和環境交互作用所導致的復雜的精神疾病。既往研究表明，抑郁癥患者普遍具有睡眠障礙，且應激激素皮質酮分泌的節律發生異常，提示節律在抑郁中的重要作用；此外，大量研究證據表明，神經炎癥是抑郁癥發生的重要因素。有趣的是，中樞神經系統的免疫功能主要執行者——小膠質細胞節律性地表達炎性因子和節律基因，提示研究者在中樞神經系統中，節律和炎癥可能存在相互作用。　

　　中國科學院心理健康重點實驗室林文娟研究組的科研人員針對上述問題開展研究，探討節律基因是否通過調節炎性因子從而影響神經炎癥誘發的抑郁癥。該研究的實驗動物為周齡10-12周的節律基因Per2敲除的C57BL/6J小鼠以及同品系的野生型小鼠，采用腦立體定位技術，通過使用微量注射泵注射脂多糖（LPS）形成神經炎癥抑郁癥模型，注射生理鹽水作為對照。

　　研究結果顯示，Per2基因缺失的小鼠能抵抗神經炎癥誘導的抑郁樣的行為（如圖1所示）。

圖1：野生型小鼠注射LPS后在高架十字迷宮測試中表現為開放臂停留時間縮短，在強迫游泳和懸尾實驗中不動時間延長，提示有抑郁樣行為，而Per2基因敲除的小鼠沒有出現這樣的行為表現

　　趨化因子MCP-1和RANTES在注射LPS野生型小鼠的海馬和內側前額葉上的表達均高于其他組，而對于MIP-1b的表達只是在海馬區域有差異，在內側前額葉上的表達沒有差異，提示MIP-1b在特定腦區的功能不一樣，直接注射RANTES會引起強迫游泳行為測試中的不動時間顯著增加，而注射RANTES的拮抗劑Met-RANTES會逆轉這種抑郁樣行為，提示趨化因子的暴露可以直接導致抑郁樣行為（如圖2所示）。

圖2：趨化因子的表達變化以及RANTES對小鼠的抑郁樣行為的影響

　　在節律基因的表達方面，Per2和BMAL1基因表達在注射LPS 和注射生理鹽水的情況下是沒有差異的，但是BMAL1基因在Per2基因敲除小鼠并注射LPS組的表達顯著低于其他組，提示BMAL1基因通過調節Per2基因發揮其抗神經炎癥所引起的抑郁樣行為（如圖3所示）。

圖3：分別注射LPS和生理鹽水的野生型或Per2基因敲除小鼠的節律基因的表達變化

　　節律基因BMAL1與Rantes啟動子的結合為節律基因調控炎性因子，繼而影響抑郁癥的發生提供了直接的證據（如圖4所示）。

圖4：節律基因BMAL1與Rantes啟動子的結合

　　綜上所述，該研究闡述了Per2 基因缺失后，可以抵抗神經炎癥導致的抑郁樣行為，其機制是由于其下游的炎性因子RANTES不能夠被活化，從而避免了神經炎癥所導致的抑郁樣行為的發生。研究首次證實了抑郁癥的節律-免疫交互作用機制，為炎癥相關抑郁癥的治療提供了新的思路。

　　該項目受家自然科學基金項目 (No.91132728, 31741062)以及中國科學院心理研究所心理健康重點實驗室資助，研究結果在線發表于The FASEB Journal：

　　Chen X, Hu Q, Zhang K, et al. The clock-controlled chemokine contributes to neuroinflammation-induced depression. The FASEB Journal（IF=5.391）. 2020;00:1–10. https://doi.org/10.1096/fj.20190 0581RRR

（作者: 中國科學院心理健康重點實驗室 林文娟研究組 胡前英，趙媚）