心理所研究發現內側前額-嗅周皮層神經環路介導早期阿爾茨海默病模型大鼠時間順序記憶衰退的神經生理機制

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一種以認知功能障礙為主要臨床癥狀的神經退行性疾病之一。AD起病隱匿，病程呈慢性進行性加重，一旦發生，常不可逆轉，目前尚無有效治療方法。因此，開發能夠反映疾病發展進程的預測性認知和生物標志物，對于疾病早期/臨床前階段的識別和干預具有十分重要的意義。

時序記憶(Temporal order memory, TOM)功能是個體整合不同時間點發生的事件及其相對順序的能力，是情境記憶功能的核心特征之一。以人類為對象的研究發現，TOM對于區分早期AD和正常衰老以及其他癡呆患者具有高的預測能力，可能是其早期行為損傷的一個重要標志。然而，目前缺乏基于AD模型動物的平行研究，對疾病早期TOM功能異常發展的神經生物學機制也知之甚少。

為探討上述問題，中國科學院心理研究所王瑋文研究組采用一種新型AppNL-G-F敲入(APP-KI)大鼠模型(Pang, et al., 2022)，結合時序記憶任務(Object temporal order memory task, OTOMT)和在體多通道電生理技術，首次縱向觀察AD大鼠時序記憶缺陷的發展過程（T1：2.5-3月齡，T2：4-4.5月齡，T3：5.5-6月齡）以及內側前額皮層(Medial prefrontal cortex, mPFC)和嗅周皮層(Perirhinal cortex, PRH)環路介導AD早期時序記憶損傷發展變化的神經生理機制，為預測AD 記憶障礙發展進程提供有轉化潛力的早期生物學標記物。

研究結果發現，與對照組相比，APP-KI大鼠在T3時間點表現出明顯的TOM功能損害，而在T1或T2時間點這種缺陷并不明顯，盡管呈現發展性衰退的趨勢（圖1）。

圖1. APP-KI與WT大鼠年齡相關的時序記憶功能比較

同時對TOM過程中mPFC和PRH腦區間的功能連接性進行比較發現，在不同時間點上，APP-KI大鼠在探索兩類物體時的相干差值皆顯著低于對照組。回歸分析進一步揭示了不同時間點的相干差值與行為表現之間存在顯著的正向關系，并且相干差值可以有效預測大鼠未來的TOM表現。這些發現強調了mPFC-PRH協調活動在成功記憶物體時間順序中的關鍵作用（圖2）。

圖2. mPFC-PRH功能連接的早期改變可以預測大鼠未來的時序記憶表現

通過格蘭杰因果關系分析對大腦區域間相互作用的信息傳遞模式進行剖析發現，隨著疾病的進展，APP-KI大鼠mPFC到PRH在theta頻段的信息流逐漸減少。與這一發現一致，束路追蹤結果發現，APP-KI大鼠由mPFC到PRH的纖維投射明顯減少。這些結果表明，從mPFC到PRH的信息傳遞逐漸減弱是APP-KI大鼠這兩個區域之間功能連接異常的一個重要潛在因素（圖3）。

圖3. APP-KI大鼠mPFC向PRH的信息傳遞隨年齡增長逐漸下降

對mPFC和PRH在不同頻段下的協同關系的探討發現，對照組大鼠在探索物體時mPFC theta頻段與PRH gamma頻段存在明顯的相位振幅耦合，而APP-KI大鼠耦合失調（圖4）。結果表明，APP-KI大鼠在疾病早期階段就表現出神經網絡區域間交流異常，其特征是mPFC對PRH的調制減弱。

圖4 APP-KI大鼠mPFC和PRH相位振幅耦合在早期階段存在異常

該研究利用一種AD大鼠模型，首次成功建立了類似于在人類患者中觀察到的早期時序記憶功能異常，并且發現mPFC-PRH環路結構和功能連接異常在介導記憶缺陷發展中起到關鍵作用。這些發現具有良好的臨床轉化價值，為早期識別和干預AD相關認知衰退提供了潛在的生物學標記。

該研究得到了國家重點研發計劃[Grant No. 2017YFE0126500]、國家自然科學基金項目[Grant: 82071517, U21A20364, 31771217]和中國科學院心理研究所科學基金(No. E2CX4115CX)等項目的支持。

文章已在線發表于Neurobiology of Disease。心理所博士研究生卓利楠為第一作者，心理所王瑋文研究員和首都師范大學于萍副教授為共同通訊作者。清華大學藥學院魯白教授課題組已畢業博士生逄克亮（現工作單位為上海復旦大學附屬中山醫院）為本研究提供AD大鼠和參與分子檢測工作。

論文信息：

Zhuo, L., Pang, K., Dai, J., Wu, B., Wang, J., Xu, H., Yang, S., Liu, Z., Niu, R., Yu, P., & Wang, W. (2024). The neurophysiological mechanisms of medial prefrontal-perirhinal cortex circuit mediating temporal order memory decline in early stage of AD rats. Neurobiology of disease, 199, 106584. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2024.106584

相關論文：

Pang K, Jiang R, Zhang W, Yang Z, Li LL, Shimozawa M, et al. An App knock-in rat model for Alzheimer's disease exhibiting Aβ and tau pathologies, neuronal death and cognitive impairments. Cell Res. 2022;32:157-75. https://doi.org/10.1038/s41422-021-00582-x